Οι San Francisco 49ers πήραν το όνομά τους από τα πλήθη των χρυσοθήρων που συνέρρεαν το 1849 στη Βόρεια Καλιφόρνια αναζητώντας κοιτάσματα του πολύτιμου μετάλλου και, για πολλά χρόνια, η ομάδα της πόλης βρισκόταν στην ίδια μοίρα αναζήτησης με αυτούς.

Η πρώτη επαγγελματική ομάδα της πόλης του San Francisco, και μία από τις πρώτες με έδρα τη Δυτική ακτή των Ηνωμένων Πολιτειών, ιδρύθηκε το 1946 και εντάχθηκε στην All-American Football Conference (AAFC). Υπό τις οδηγίες του HC Buck Shaw και με την τριάδα των QB Frankie Albert, RB Joe Perry και WR Alyn Beals, έφτασε τελικό το 1949 όπου και ηττήθηκε με 7-21 από τους Cleveland Browns.

Η επόμενη σεζόν σηματοδοτεί την έναρξη του ενιαίου NFL αλλά και μια περίοδο 20 ετών στην οποία οι 49ers συμμετείχαν στα playoffs μόλις μία φορά το 1957, χάνοντας στο division round από τους Detroit Lions με 27-31. Έπρεπε να έρθει η δεκαετία του ’70, με τον HC Dick Nolan και τους QB John Brodie, RB Ken Willard και WR Gene Washington για να πετύχει η ομάδα την  συμμετοχή στην post season. Την τριετία ’70-’72, οι 49ers έφτασαν δύο φορές στον τελικό της περιφέρειάς τους (’70-’71) και μία φορά στο divisional round (’72), χάνοντας και τις τρεις φορές από τους Dallas Cowboys, ξεκινώντας έτσι μία από τις μεγαλύτερες κόντρες στην ιστορία του NFL. Οι τρεις αυτές ήττες στοίχισαν ψυχολογικά στην ομάδα, καθώς τα επόμενα οκτώ χρόνια δεν κατάφερε να περάσει στα playoffs.

Η σεζόν 1979 ήταν σημαδιακή τόσο για τους 49ers, όσο και για το NFL γενικότερα. Ο νέος ιδιοκτήτης της ομάδας Eddie DeBartolo Jr. προσλαμβάνει για τη θέση του πρώτου προπονητή, τον πρώην head coach του πανεπιστημίου του Stanford και μαθητή του Paul Brown, Bill Walsh, o οποίος επιλέγει στο draft της ίδιας χρονιάς τον QB των Fighting Irish του Notre Dame, Joe Montana. Ο Walsh τελειοποίησε τη ‘West Coast Offense’, ένα επιθετικό σύστημα που χρησιμοποιούσε μικρές πάσες για τον έλεγχο του παιχνιδιού και αξιοποιούσε απόλυτα τα πλεονεκτήματα των WRs Dwight Clark και Freddie Solomon και του RB Earl Cooper, και αργότερα των RB Roger Craig και WR Jerry Rice. Η αποτελεσματικότατη αυτή επίθεση σε συνδυασμό με το πνεύμα νικητή του Montana και μία άμυνα όπου δέσποζαν οι παρουσίες των S/CB Ronnie Lott, CB Eric Wright και των DEs Fred Dean και Charles Haley, ήταν τα στοιχεία που δημιούργησαν μία εκ των μεγαλύτερων δυναστειών στην ιστορία του επαγγελματικού Football.

Στη δεκαετία του Walsh οι 49ers πέρασαν 7 φορές στα playoffs, κατακτώντας 3 Superbowls (’81, ‘84’ ’88) και φτάνοντας άλλη μια φορά στον τελικό της περιφέρειάς τους (’83), έπαιξαν το παιχνίδι με τρόπο πολύ μπροστά από την εποχή τους και εδραίωσαν στη συνείδηση των φιλάθλων τον Montana ως έναν από τους καλύτερους QBs που έπαιξαν ποτέ και τον Jerry Rice ως τον καλύτερο παίκτη που φόρεσε ποτέ στολή στην ιστορία του αθλήματος.

Η παραίτηση του Walsh μετά το Superbowl του ’88 και η ανέλιξη του DC George Seifert σε πρώτο προπονητή, δε φρέναρε καθόλου την καλοδουλεμένη μηχανή των 49ers, που την επόμενη χρονιά κατέκτησαν ένα ακόμη Superbowl και έχασαν στις λεπτομέρειες την ευκαιρία για το three-peat το 1990,  γνωρίζοντας την ήττα στον τελικό της NFC από τους, μετέπειτα πρωταθλητές, New York Giants των HC Bill Parcells και LB Lawrence Taylor. Με ένα μικρό διάλλειμα τη σεζόν 1991, που δε μπόρεσαν να ξεπεράσουν το σοκ της απομάκρυνσης του Joe Montana, και με νέο QB τον Steve Young, έφτασαν σε άλλους δύο τελικούς περιφέρειας (’92-’93), κατέκτησαν ένα ακόμη Superbowl (’94) και είχαν άλλες δύο συμμετοχές στην post season όπου ηττήθηκαν στο divisional round (’95-’96), κάνοντας τον Seifert στην 8ετή θητεία του, τον πολυνίκη προπονητή στη ιστορία τους (98-30-0).

Με τον HC Steve Mariucci πλέον στον πάγκο και τον WR Terell Owens να πλαισιώνει τον Jerry Rice στην επίθεση οι 49ers συνέχισαν να βρίσκονται στις κορυφαίες ομάδες της λίγκας, φτάνοντας στον τελικό της NFC το 1997, και στο divisional game το 1998. Με την απόσυρση όμως  από την ενεργό δράση του Steve Young το καλοκαίρι του ’98 και τη φυγή του Jerry Rice την επόμενη χρονιά, η ομάδα έχασε το κάτι παραπάνω που χρειάζονταν εντός γηπέδου αλλά και στα αποδυτήρια, κι έτσι για τα επόμενα 12 χρόνια οι 49ers είχαν μόλις δύο συμμετοχές στα playoffs (2001 – ’02) δίχως να πάνε πιο μακριά από το divisional round.

Τα χρόνια της δόξας έδειχναν να έχουν περάσει ανεπιστρεπτί όμως το 2011, με την πρόσληψη του HC Jim Harbaugh, τον QB Alex Smith και τους RB Frank Gore και WR Michael Crabtree να κουβαλούν την επίθεση, έφτασαν από το πουθενά στον τελικό της NFC, γνωρίζοντας την ήττα στο Candlestick Park από τους New York Giants με 17-20. Την επόμενη χρονιά, με τον QB Colin Kaepernick πλέον στο τιμόνι της ομάδας, έφτασαν μία φάση μακριά από την κατάκτηση ενός ακόμα Superbowl, χάνοντας 31-34 από τους Baltimore Ravens στη Νέα Ορλεάνη. Μία ακόμα ήττα στον τελικό της περιφέρειας την επόμενη σεζόν από τους Seattle Seahawks (17-23) σηματοδότησε και το τέλος της εποχής Harbaugh καθώς η απογοητευτική σεζόν του 2014, σε συνδυασμό με την άρνηση της διοίκησης να επεκτείνει το συμβόλαιό του, έφερε την ομάδα σε ένα τέλμα από το οποίο δεν έχει μπορέσει να βγει μέχρι και σήμερα.